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Med Sci (Paris). 2007 October; 23(10): 875–876.
Published online 2007 October 15. doi: 10.1051/medsci/20072310875.

Chroniques Génomiques
Les révélations du «génome diploïde» de craig venter

Bertrand Jordan*

Marseille-Nice Génopole, case 901, Parc Scientifique de Luminy, 13288 Marseille Cedex 9, France
Corresponding author.

MeSH keywords: ADN, Dosage génique, Variation génétique, Génome humain, Humains, Mâle, Adulte d'âge moyen, Polymorphisme de nucléotide simple, Analyse de séquence d'ADN

 

J’annonçais ici récemment que l’ADN de Jim Watson était en cours de lecture, grâce aux nouveaux séquenceurs ultrarapides : il est maintenant disponible sur le site du Cold Spring Harbor Laboratory 1, présenté en « libre-service » et sans analyse détaillée. Mais voici que Plos Biology publie dans son numéro d’octobre [ 1] la séquence génomique complète et largement commentée de son collègue et concurrent Craig Venter, chercheur et capitaine d’industrie bien connu dans le monde de la biotechnologie. Qui plus est, ce travail a été effectué avec les méthodes et appareils maintenant classiques (technique Sanger et électrophorèse sur capillaires), et les différences, ponctuelles ou non, entre les deux ADN homologues correspondant aux deux chromosomes ont été repérées : c’est cela que les auteurs appellent une « séquence diploïde ».

Expo itinérante de l’espace des sciences. Conception : Musée de l’Homme.

Si cette performance inattendue a été possible, c’est qu’en réalité la fameuse séquence Celera obtenue par la firme du même nom lors de sa compétition avec le programme Génome public [ 2]2, provenait, pour plus de 60 %, du même Craig Venter (fondateur de l’entreprise). À partir de cet ensemble déjà important de données, il « suffisait » d’accumuler des séquences complémentaires de bonne qualité, d’utiliser les informations de HapMap pour repérer les haplotypes et d’améliorer les programmes informatiques d’assemblage pour aboutir au résultat aujourd’hui publié. Cela a tout de même pris plus de six ans et, d’après les auteurs, trente-deux millions de reads 3, mais les données sont là et les indications que l’on peut en tirer présentent une importance capitale.

On peut en effet, pour la première fois, construire un catalogue presque complet des différences entre les deux molécules d’ADN qui constituent le génome diploïde d’un individu. On constate sans trop de surprise que les variations ponctuelles (coïncidant ou non avec des Snip 4 précédemment connus) sont au nombre d’un peu plus de trois millions : cela concorde bien avec les 0,1 % censés distinguer les génomes de deux personnes, ou les deux génomes (paternel et maternel) d’un seul individu. Mais les neuf cent mille autres variants repérés entre ces deux ADN correspondent, eux, à des délétions, duplications et autres événements mettant en jeu des dizaines ou des centaines de nucléotides, et touchent donc une fraction plus importante du génome. Finalement l’écart, exprimé en nucléotides, entre les deux génomes haploïdes de Craig Venter s’établit à 0,5 % environ, dont 0,1 % pour les Snip et 0,4 % pour les copy number variations (CNV)… La fréquence élevée des CNV a été reconnue récemment [ 3], mais leur effectif doit maintenant être sérieusement revu à la hausse. Qui plus est, ces différences (ponctuelles ou non) touchent assez souvent les gènes, puisque presque la moitié d’entre eux (44 % exactement) sont concernés par au moins une variation.

Je ne fais ici qu’effleurer les informations qui pourraient être tirées de ce résultat fondamental. Lorsque nous comparerons les « génomes diploïdes » de deux personnes (cela ne saurait tarder…), l’écart qui les sépare sera sûrement similaire à la divergence observée aujourd’hui entre les deux ADN haploïdes d’un individu. Il est donc désormais impossible d’affirmer que les humains sont « identiques à 99,9 % ». Nous avions déjà eu un avant-goût de ces difficultés en mettant en parallèle le génome de l’homme et celui du chimpanzé : alors que les comparaisons de séquence donnaient une parenté de l’ordre de 98 ou 98,5 % [ 4], l’alignement à grande échelle des génomes révélait de multiples insertions ou délétions faisant tomber la similitude globale aux environs de 95 % [ 5]. En fait l’homogénéité génétique de notre espèce (comme, sûrement, celle des autres animaux) est moins forte que nous ne l’avions pensé sur la base d’une fenêtre d’observation trop étroite, celle des alignements de gènes et des Snip.

C’est donc une nouvelle dimension de la diversité génétique humaine que nous révèle ce travail aux motivations quelque peu narcissiques, et dont on pouvait penser qu’il visait surtout un but d’ordre médiatique. Cette hétérogénéité, soupçonnée depuis quelque temps mais dont l’ampleur constitue une surprise de taille, reste à confirmer par des études plus larges — qui ne vont sans doute pas tarder. Elle a des conséquences évidentes, car elle ne s’applique pas qu’à l’ADN. Les corrélats fonctionnels des variations observées restent à établir, mais il est certain qu’une partie au moins d’entre elles a une influence sur la susceptibilité des personnes à différentes maladies, ou sur d’autres aspects de leur phénotype, depuis l’aspect physique jusque, peut-être, aux aptitudes et au comportement. On connaissait certes de nombreux cas où une affection était liée, non à une mutation ponctuelle, mais à une duplication ou à une délétion de l’ADN ; mais le caractère généralisé de ces variations génomiques va remettre en cause bien des certitudes. On voit aussi l’exploitation idéologique qui pourrait être faite de ces nouvelles données par ceux qui veulent à tout prix trouver un fondement biologique à la séparation de l’humanité en groupes distincts et inégaux.

 
Footnotes
2 Pour un récit sans langue de bois de cette course au génome humain, voir un intéressant et savoureux article de Maynard Olson [2].
3 Lectures individuelles de fragments clonés, couvrant de 400 à 800 nucléotides.
4 Single Nucleotide Polymorphisms, différences ponctuelles dans la séquence de l’ADN.
References
1.
Levy S, Sutton G, Ng PC, et al. The diploid genome sequence of an individual human. PLoS Biol 2007; 5 : e254.
2.
Olson MV. The Human Genome Project : a player’s perspective. J Mol Biol 2002; 319 : 931–42.
3.
Jordan B. Un génome plein de trous et de bosses. Med Sci (Paris) 2007; 23 : 123–4.
4.
Ebersberger I, Metzler D, Schwarz C, Paabo S. Genomewide comparison of DNA sequences between humans and chimpanzees. Am J Hum Genet 2002; 70 : 1490–7.
5.
Wetterbom A, Sevov M, Cavelier L, Bergstrom TF. Comparative genomic analysis of human and chimpanzee indicates a key role for indels in primate evolution. J Mol Evol 2006; 63 : 682–90.